Adv Sci：抗疟疾药物青蒿琥酯“跨界”护肝！吉林大学袁宝等团队揭示其通过激活NEDD4L降解TXNIP的新机制

肝损伤可进展为严重的急性肝衰竭，甚至导致患者死亡。青蒿琥酯（ART）是美国 FDA 批准用于治疗疟疾的青蒿素衍生物，对细胞死亡和炎症具有显著调控作用。

2026年2月28日，吉林大学袁宝、李心慰、郑毅共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Artesunate Ameliorates APAP-induced Liver Injury by Promoting NEDD4L-Mediated Ubiquitination and Degradation of TXNIP的研究论文。本研究发现，ART对多种临床前肝损伤动物模型均具有保护作用，包括对乙酰氨基酚（APAP）、四氯化碳（CCl₄）及刀豆蛋白A（ConA）诱导的小鼠肝损伤模型。

机制上，CETSA、DARTS及SPR实验证实，ART可直接结合NEDD4L蛋白HECT结构域内的LYS653和ASP837位点，增强NEDD4L与其底物TXNIP的相互作用，促进TXNIP发生泛素化及蛋白酶体降解，最终缓解APAP诱导的肝损伤。

此外，TXNIP过表达、NEDD4L全身性敲除或肝脏特异性敲低均可消除ART对肝损伤的保护作用。以上结果表明，NEDD4L‑TXNIP轴参与肝损伤的发生发展，并提示ART在肝损伤临床治疗中具有潜在应用价值。

肝损伤是一种肝功能受损、肝细胞结构受损的病理状态。肝损伤可能由多种因素引起。对乙酰氨基酚（APAP）是一种广泛使用的非处方解热镇痛药，其过量摄入是全球范围内导致急性肝损伤和肝衰竭的主要原因之一。过量摄入APAP会导致其代谢产物N-乙酰对苯并醌（NAPQI）积累，耗尽肝脏谷胱甘肽，引发氧化应激和线粒体损伤，最终导致肝细胞坏死。

目前，N-乙酰半胱氨酸（NAC）是临床治疗APAP诱发肝损伤的主要药物。但NAC 仅对APAP 急性过量后数小时内就诊的患者有效，对晚期肝损伤患者疗效不佳，因此亟需开发新型高效的治疗药物。

青蒿琥酯（ART）是从中药黄花蒿中提取的青蒿素类抗疟药物衍生物。与其他青蒿素衍生物相比，ART具有疗效更强、起效更快、不良反应发生率更低等优点。既往研究表明，ART具有广泛的药理作用。

在肝细胞癌治疗研究中，ART可调控AFAP1L2蛋白表达，促进肝癌细胞线粒体自噬与凋亡，并逆转其对索拉非尼的耐药性。这些研究表明，ART参与调控炎症信号与细胞死亡通路，有望为肝损伤的机制研究与临床治疗提供创新思路。

硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）最初被鉴定为一种通过与硫氧还蛋白结合发挥作用的细胞氧化还原调控蛋白。目前已知，TXNIP不仅参与体内糖代谢，还具有抗肿瘤作用。此外，TXNIP还通过影响程序性细胞死亡、氧化应激、内质网应激等过程，在糖尿病、造血功能维持、能量代谢等多种细胞生理或病理过程中发挥重要作用。

既往研究显示，TXNIP在过量饮酒小鼠肝脏中高表达，可激活NLRP3炎症小体，触发肝细胞焦亡，促进酒精性肝病进展。此外，TXNIP通过与PRMT1互作激活PGC‑1α，并增强NF‑κB转录活性，进而促进肝脏脂生成相关基因与炎症基因的表达，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的脂生成与炎症过程中发挥关键作用。

因此，抑制TXNIP表达或阻断其下游信号激活以减轻炎症与细胞死亡水平，是治疗肝损伤及相关疾病的潜在策略。

肝损伤中ART的工作模型（摘自Advanced Science）

本研究发现，ART可有效缓解APAP、CCl₄及ConA诱导的小鼠肝损伤。为阐明ART保护肝损伤的具体机制，研究进行了蛋白质组学分析。结果显示，在APAP诱导的肝损伤小鼠中，ART可选择性下调参与多种生物学过程的关键蛋白的水平。进一步证据表明，TXNIP过表达可抵消ART的肝保护作用。

机制上，研究发现ART可直接结合NEDD4L的LYS653和ASP837位点，提高其在细胞内的稳定性，增强其与TXNIP的相互作用，并促进TXNIP泛素化与降解。此外，敲低NEDD4L可消除ART的肝保护作用。综上所述，本研究证实ART通过调控NEDD4L‑TXNIP互作改善小鼠肝损伤。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202521818