Cell：AI解码原子"语法"，清华大学马剑竹等利用PocketXMol成功开发PD-L1结合肽，体内验证有效

人工智能(AI)已经彻底改变了分子结构预测和设计，但是当前的模型通常依赖于为特定任务定制的专门算法。一个重要的观察结果是，所有分子任务都受原子相互作用的普遍物理原理支配。

2026年2月18日，清华大学马剑竹、王新泉、首都医科大学Wang Zihua、北京大学韩传辉共同通讯在Cell在线发表题为“Unified modeling of 3D molecular generation via atomic interactions with PocketXMol”的研究论文。该研究从对接到从头设计，利用一个通用的原子级生成式人工智能模型实现了统一的口袋互动任务，并展示了小分子和肽治疗的强大实验验证。

一个自然的问题出现了:能否开发一个统一的原子级模型，通过利用大规模数据来捕捉基本的分子相互作用，类似于自然语言、视觉和其他领域的基础模型？然而，统一不同的任务提出了严峻的挑战。虽然文本提示已被证明对大型语言模型有效，但自然语言是定义分子任务的不精确媒介，尤其是当涉及复杂的空间关系或多个分子片段时。当前生成模型的另一个关键限制是，虽然在单个任务上表现出色，但它们对特定任务先验分布和采样过程的依赖阻碍了同时多任务学习的集成。

另一个挑战是缺乏统一的分子表示：现有模型采用了不同且类型特有的格式，这本质上限制了任务和分子类型的迁移性。为应对这些挑战，引入了PocketXMol，一个统一的原子级生成模型，基于三个关键组成部分：（1）任务提示机制，直接在原子层面定义输入和输出，提供比文本描述更精准的控制;（2）一种“通用去噪器”架构，将不同任务分布映射到统一的噪声空间，实现联合多任务训练，无需针对特定任务进行微调;（3）一种原子级任务表示，绕过显式氨基酸建模，促进分子类型间的可转移性。

机理模式图（图源自Cell）

该研究提出PocketXMol，这是一个原子级模型，它统一了与蛋白质口袋相互作用相关的生成任务。使用原子提示作为任务规范，PocketXMol支持各种分子任务，包括小分子和肽的结构预测和从头设计，而无需特定任务的微调。PocketXMol在13个计算基准中的11个上取得了强劲的性能，并在其余两个上保持竞争力，超过了55个基准模型。

研究人员应用PocketXMol设计了抑制胱天蛋白酶-9的小分子，达到了与商业泛胱天蛋白酶抑制剂相当的功效。还采用PocketXMol来产生PD-L1结合肽，其成功率大大超过文库筛选。该研究对三种代表性肽进行了进一步的实验，验证了它们的细胞特异性，并证实了它们用于分子探测和治疗的潜力。PocketXMol为人工智能辅助药物发现提供了一个通用平台，并实现了广泛的未来应用。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00050-4