药物筛选新时代，清华大学最新Science打通药物筛选最后一公里

蛋白质结构预测的最新突破为全基因组药物发现开辟了新的途径，但现有的虚拟筛选方法仍然在计算上令人望而却步。

在湿式实验室验证中，DrugCLIP实现了15%的去甲肾上腺素转运蛋白命中率，并且在与靶蛋白的复合物中确定了两种已鉴定抑制剂的结构。对于甲状腺激素受体相互作用因子12，一种缺乏全结构和小分子结合物的靶标，DrugCLIP仅使用AlphaFold2预测结构就达到了17.5%的命中率。

最后，研究人员发布了GenomeScreenDB，这是一个开放的数据库，提供了针对5亿种化合物筛选的约10，000种人类蛋白质的预计算结果，开创了后AlphaFold时代的药物发现范式。

人类可用药基因组的很大一部分仍然不是小分子疗法的目标。随着AlphaFold等蛋白质结构预测技术的进步，全基因组药物发现已经成为一个更容易实现的目标。然而，现在使用的虚拟筛选工具远远不能满足这种需求。

目前的方法，无论是经典的分子对接还是深度学习方法，在计算上都过于昂贵，无法覆盖全基因组的目标。因此，亟需开发一种有效的全基因组虚拟筛选方法，可以快速识别人类基因组中每个可药用靶标的小分子配体。

人工智能(AI)为药物发现带来了巨大的希望。已经为虚拟筛选开发了各种深度学习方法，重点是预测配体-受体亲和力。然而，将这些方法应用于大规模虚拟筛选仍然面临巨大的挑战。一个主要问题是由于不同的实验条件导致的亲和力值的不一致，这可能会对训练模型的性能产生负面影响。

此外，训练数据集和现实世界测试场景之间的显著分布变化阻碍了人工智能模型的可推广性，因为现实世界的虚拟筛选通常涉及比精选训练集中所代表的更大比例的非活性分子。此外，具有数百万参数的深度学习模型的计算需求构成了推理速度的关键瓶颈，特别是在化学库和目标数量增长的情况下。

DrugCLIP进行超快速全基因组虚拟筛查（图源自Science）

该研究开发了AI驱动的超高通量药物虚拟筛选平台DrugCLIP，不仅将筛选速度提升了百万倍，还首次完成了覆盖人类基因组规模的药物虚拟筛选，打通了从AlphaFold结构预测到创新药物发现的关键通道。

该研究证明了通过深度对比学习构建的DrugCLIP引擎，能够以前所未有的效率和精度在广阔的化学空间中识别活性化合物，成功将虚拟筛选从计算瓶颈转变为实用的现代药物发现引擎。这一突破不仅为抗癌、传染病等领域的新靶点发现提供了强力工具，也标志着开启了基因组级别药物发现新时代。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530