Cancer Discovery：周圣涛/蓝春燕/黄欣/赵林桔等揭示晚期宫颈癌免疫再挑战响应的时空免疫决定因素

宫颈癌是全球范围内严重威胁女性健康的恶性肿瘤，目前免疫检查点抑制剂（ICI）近年来已被纳入复发或转移性宫颈癌的标准治疗。

前期周圣涛、徐沁等提出并验证了针对 PD-L1 阳性宫颈癌减量化疗联合免疫和抗血管靶向治疗的创新策略——两周期含铂化疗联合免疫和抗血管靶向治疗的诱导阶段后，进入免疫联合抗血管的维持治疗阶段，从源头上减少化疗相关毒性。

然而，临床中仍有大量晚期宫颈癌患者在初始免疫治疗后出现疾病进展。对于此类已发生耐药或复发的患者，后续治疗选择十分有限，其免疫系统是否仍具备被再次激活的潜力，长期以来缺乏充分的临床证据与生物学解释。

免疫再挑战（即在疾病进展后再次使用免疫治疗方案）在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌种中已显示出一定潜力，但在宫颈癌领域，其有效性、适用人群及潜在预测标志物仍不明确。这一关键问题制约了免疫治疗在宫颈癌中的深化应用与患者获益。

2026 年 1 月 9 日，四川大学华西第二医院周圣涛、中山大学肿瘤防治中心蓝春燕、黄欣及四川大学华西医院赵林桔等团队在 Cancer Discovery 期刊发表题为：Spatiotemporal Immune Determinants of Response to Immune Rechallenge in Advanced Cervical Cancer 的研究论文。

该研究基于一项前瞻性单臂 II 期临床试验（NCT05824468），系统评估了 PD-1 抗体 Zimberelimab 联合酪氨酸激酶抑制剂 Lenvatinib 作为免疫再挑战方案在晚期免疫治疗后进展宫颈癌患者中的疗效，并综合运用多组学与单细胞技术深入解析了其免疫应答机制。

研究共纳入 30 例既往接受过 ICI 治疗但发生进展的晚期宫颈癌患者。结果显示，免疫再挑战方案在该人群中取得了 33.3% 的客观缓解率，疾病控制率超过 90%，中位无进展生存期为 7.1 个月，中位总生存期尚未达到。

该结果首次以前瞻性临床数据证实：部分晚期宫颈癌患者在免疫耐药后，其免疫系统仍可被重新激活，并非处于不可逆的抑制状态。

为阐明仅部分患者获益的原因，研究团队对患者治疗前后的血液及肿瘤样本进行了单细胞 RNA 测序、TCR 测序及全外显子组测序，系统描绘了免疫再挑战过程中的时空免疫动态图谱。研究发现，疗效差异的关键并非免疫细胞数量变化，而在于其功能状态与演化轨迹。

在外周血中，应答患者的 CD8+T 细胞在治疗后表现出向效应记忆T细胞和细胞毒性T细胞分化的趋势，具备更强的趋化、杀伤及干扰素响应能力；而非应答患者的 CD8+T 细胞则更多转向 NK-like 表型及祖细胞耗竭状态，提示其抗肿瘤功能逐渐衰退。

这表明，免疫再挑战并非简单“重启”免疫系统，而是重塑T细胞命运的关键过程，其成功依赖于能否维持或恢复具有持续杀伤潜能的 T 细胞亚群。

研究团队在单细胞数据中发现一类同时表达 T 细胞标志 CD3 和髓系标志 LYZ 的细胞群体。经多色免疫荧光验证，这些细胞实为 T 细胞与髓系细胞紧密接触形成的“细胞二联体”结构，被命名为 dyad 细胞。结果显示，应答患者无论在血液还是肿瘤组织中，dyad 细胞比例均显著更高。

基线血液中 dyad 细胞的丰度可有效预测免疫再挑战的疗效（AUC=0.886），且治疗后 dyad 水平升高的患者，其无进展生存期与总生存期也显著延长。这一发现提示，dyad 细胞可能代表了一种高度协同的免疫激活状态，有望成为晚期宫颈癌免疫再挑战中具有转化潜力的血液生物标志物。

该研究首次以前瞻性临床试验证实免疫再挑战在晚期宫颈癌中的可行性，并从时空多组学层面揭示了其疗效差异的免疫学基础。研究指出，免疫再挑战的成功依赖于功能性 CD8+T 细胞、巨噬细胞及 dyad 免疫结构的协同作用。该成果不仅为既往免疫治疗失败的患者提供了新的治疗思路，也为未来患者分层、疗效预测及联合策略优化奠定了重要科学基础。

四川大学华西第二医院周圣涛教授，中山大学肿瘤防治中心蓝春燕教授、黄欣教授及四川大学华西医院赵林桔教授为论文共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心蓝春燕教授、四川大学生物治疗全国重点实验室博士生张沛东、中山大学肿瘤防治中心副主任医师赵静、主治医师李恰恰及四川大学华西第二医院博士后李培玮为论文共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0467